7月22日，齐鲁制药集团宣布自己研发的伊鲁阿克片正式上市。这是今年我省获批上市的第一个1类创新药。从研发立项到获批上市，伊鲁阿克历经了整整10年时间。

医药学发展到今天，创新药研发仍是一场九死一生的“冒险”，临床失败率极高。即使过程比较顺利，研发一款创新药，往往也需要耗时10年左右、投资数亿元甚至更多。如何激发研发创新药的动力？记者以齐鲁制药为样本进行观察，推出了《十年“磨”一创新药》，为读者阅读方便，现推出精读版。

“研发创新药，就像过五关斩六将”

7月12日以来，作为新上市的非小细胞肺癌1类创新药，伊鲁阿克已相继在北京、上海、广州、济南等地知名医院开出首处方，先后有200多名患者在临床中使用。

作为这款创新药的项目总负责人，齐鲁制药集团副总裁、齐鲁制药药物研究院院长张明说，创新药立项很重要，“需要用长远的眼光来审视，因为新药研发上市需要经过漫长的过程，要确保当这款药上市之时，依然是一款具有临床价值的急需药。”

肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首位原因。ALK是晚期NSCLC的重要治疗靶点之一。针对第一代药物存在的不足，齐鲁制药决定立项开展创新研究。张明会说：“每个研究阶段的相关数据，我们的研发团队都会认真梳理、评估，每往前推进一步都会反复论证，是否达到预期目标，是否符合成药性的标准。”

对于一款创新药的研发来说，遇到不可预期的“坎儿”是太正常不过的事情了。2019年，也就是伊鲁阿克研发的第六个年头，在临床试验阶段出现了非预期不良事件。研发人员立即投入溯源工作，对不良事件的现象、可能导致不良事件的众多原因逐一分析，并与临床专家反复论证，终于找出原因，通过调整给药方式，找到了最佳的给药方案。

一场惊险，通过研发人员和临床专家的努力得到化解，临床试验继续开展。“研发的进程，就在濒临失败的紧张和问题解决后的兴奋中交替前行。”张明会说。

齐鲁制药创新研发中心副总经理赵树雍说，这么多年来，研发的压力、与同行竞争的焦虑，时时刻刻影响着研发人员。“不知道同行做到什么程度了，不知道自己的创新能否实现，是否有社会价值？”

“研发创新药，就像过五关斩六将。”齐鲁制药总裁李燕说，研发过程中会有一些节点，需要打通一道道关卡往下走，“这就像挖矿一样，从众多可能性中找到最有可能的方向。有些领域没有多少人在进行研究，这个时候就凭想象力，朝哪个方向努力，可能性更大一些；而有的领域确定性更高一些，但有一堆人在竞争、在‘淘金’，那就看谁能力更强、做得更快。”

“新药的创新研发就是如此残酷”

在经治（克唑替尼）ALK阳性非小细胞肺癌患者中，伊鲁阿克的无进展生存期（PFS）与同类药物相比是最长的，中位无进展生存期（mPFS）达到19.8个月。李燕说，“在伊鲁阿克研发过程中，我们先后开展了4项关键化学结构创新，保证了药物具有更高的选择性和更强的抑制作用。”

山东大学创新药物研究院院长刘新泳教授分析说，创新药物研发是一项耗时、耗资、多学科合作的系统工程，在业界统称为“双十工程”，即开发一个新药需要投入10亿美元和花费10年时间。对于小分子化学药物，通常需要研究5000－10000个分子，才可能有250个进入临床前研究，只有5个能够进入临床研究，最后仅有1个作为药物能够成功上市。所以新药开发又是一种高风险的投资过程。

“粗略统计，伊鲁阿克研发投入有8亿元。”说起创新药的研发投入，张明会形容是“老鼠拉木锨——大头在后边”。他说，随着研发进程不断推进，投入会越来越多。伊鲁阿克片是唯一Ⅰ－Ⅲ期研究全部选取中国人群数据的上市产品，样本量近600例。“平均每一名受试者需要投入几十万元。”

在最初选题立项时，研发团队不仅选择了抗肿瘤的伊鲁阿克，后期陆续立项了两个项目进入研发管线。现在伊鲁阿克获批上市，其他两个药物还在“煎熬”中前行，甚至有“归零”的风险，而失败必然让大部分投入打了水漂。赵树雍说，“有时候十个项目也就一个能成功，不可能事事如愿，新药的创新研发就是如此残酷！”

目前，齐鲁制药有80多个创新药和生物类似药研发项目正在同时推进，已经有17项处于临床研究不同阶段。

李燕说，在研发投入中，有2/3投入到了创新药研发中。“在创新研发方面，我们集团上下是一致的，因为国内外药品制造业竞争残酷的现实就摆在面前，不进则退、不活就死，所以，就是需要不惜一切代价，抓紧研制新药、抓紧临床试验、抓紧上市。”

“重要的是解决老百姓用药可及性”

国家药监局药品审评中心官网显示，该药品的上市为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗选择。

“新的治疗选择”，意味着生命延续的可能。医药行业人士说，近年来，ALK阳性NSCLC治疗药物已经从第一代发展到第三代，“随着ALK抑制剂不断迭代升级，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步‘慢病化’，多代药物系统治疗，能够不断提升患者生存时间。”

刘新泳说，随着我国重大新药创制科技专项的实施和医药行业仿制药一致性评价、药品集中采购、上市许可人制度等一系列新政的颁布，倒逼医药企业向创新型转型，新药研发逐渐成为我国企业主流方向，加速了新药成果转化。

但是，从欧美医药市场来看，仿制药与创新药市场占比符合二八定律，即仿制药用量占全部药品用量的80%，销售收入只占20%，而创新药只占用量的20%，收入却占80%。目前，我国从临床药物用量和销售收入上来讲，还是仿制药占大头，是保障我国14亿人口健康的基石。因此，将国外专利到期药物，通过技术攻关，解决卡脖子问题，研制出质优廉价的仿制药物，让我国大众用上好药、吃得起好药，在一定程度上也是一种集成创新。

以齐鲁制药首个国产非小细胞肺癌分子靶向药物吉非替尼片为例，这个药品历时7年攻关，于2016年底完成国产化。国产吉非替尼片从研发到上市，使得进口产品不断降价，从最高时每盒5000元降至最低时500元。

赵树雍说，过去一款治疗肿瘤的进口创新药，动辄二三十万元，现在有了国产替代药，药物价格大幅降低，并且通过集采进入医保，患者的负担就更小了。

“企业正在实现由‘仿创结合，以仿为主’到‘创仿结合，以创为主’，再到‘创仿并重’的转变。”张明会说，“无论是仿制药还是创新药，重要的是解决老百姓用药的可及性和可获得性，让老百姓用得上好药、用得起好药，满足患者的需求。”

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责任编辑： 禹亚宁     签审： 吴永功

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