近日，山东第一医科大学附属省立医院赵家军团队在国际著名期刊《CellMetabolism》（IF:27.287）发表了题为《Cholesterol-induced toxicity: an integrated view of the role of cholesterol in multiple diseases》的观点文章，首次提出“胆固醇毒性”概念，并对其相应机理进行了分析研究。

胆固醇是人体代谢不可缺少的物质，但如果它在体内的含量超过一定范围时也会引发健康问题。关于胆固醇是否对身体健康有害，是否该限制胆固醇摄入这一问题上，以往对胆固醇过量的危害的关注点多局限于心血管疾病，一提到胆固醇就联想到冠心病、动脉粥样硬化；然而，既往研究表明多种常见的慢性病比如非酒精性脂肪肝炎、糖尿病，慢性肾病等也常常伴随有高血清胆固醇症状。

高胆固醇是否也与这些疾病相关？是否是这些疾病的直接风险因素？其机制如何？临床上对该类疾病患者是否需要采取降胆固醇治疗？

赵家军团队通过对国内外近二十年间的临床研究、动物实验的成果进行系统性总结和分析发现，家族性高血清胆固醇病患者除心血管疾病以外，也有较高的罹患慢性肾脏病、阿尔茨海默症和骨质疏松症的风险。饮食中摄入过多胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇控制不佳者有较高的罹患脂肪肝、肝硬化、慢性肾脏病、甲状腺功能减退、骨质疏松症以及睾酮缺乏症的风险；且排除常见混杂因素后，如高血压、高血糖、高甘油三酯、肥胖、高脂肪摄入等因素，上述关联依然存在；一些动物实验还表明，过量胆固醇还与胰岛功能障碍、骨关节炎乃至多种免疫疾病的发病相关。

人们所熟知的胆固醇生理功能，包含合成维生素D、促进骨骼生长、合成雄性激素；然而，近年来临床研究却发现，高血清胆固醇反而增加了维生素D缺乏、骨质疏松症、睾酮缺乏症的风险。特别是对于维生素D缺乏、骨质疏松症，已有不少学者质疑血液中的胆固醇是否真可用于合成维生素D。

此外，众多临床研究显示，降胆固醇药物可在上述疾病中起到良好的辅助治疗效果。其中特别需要关注的是，对于近期席卷全球的疾病——新冠肺炎，降胆固醇药物辅助治疗也有助于降低临床死亡率。这些证据表明，过量胆固醇的危害不仅仅局限于心血管，还广泛涉及到肝脏、肾脏、胰腺、大脑、骨骼等多个重要器官，参与了多种常见疾病的发生发展；并且降胆固醇药物对这些疾病对这些疾病有着不可忽视的效果。

研究发现，虽然胆固醇是否对健康有危害，学术界一直争议不断，但是对于危害的定义，大多仍仅局限于导致动脉粥样硬化这一点上，范围明显过窄，远不足以反应对其它组织、器官危害的广泛性和深刻度。就其作用机理而言，胆固醇蓄积诱发的组织器官功能损害，与其在细胞内过量导致的线粒体应激、内质网应激、膜蛋白功能紊乱等多种细胞毒性效应有关。

在生理状态下，细胞有一套有效的机制维持体内胆固醇含量的稳定；然而，一旦这些保护机制被外部风险因素所影响，如不平衡的饮食、吸烟和肥胖，胆固醇就会在细胞中积累并影响组织和器官的正常生理功能，最终导致疾病的发展。

赵家军团队在辩证地总结当今研究的基础上，认为胆固醇在过量的情况下是一种可以广泛产生引起细胞毒性物质，并参与了多种常见慢性病的发病机制，遂提出“胆固醇毒性”这一全新概念，明确指出过量胆固醇在多种疾病中的潜在危害，以及保持胆固醇平衡的重要性，提醒人们一定要将胆固醇控制在一个合理的范围内。

这一观点也有助于拓展对胆固醇的作用以及高胆固醇相关疾病的传统认识，提示高胆固醇血症的人群，不仅要关注心血管疾病，还要提防非酒精性脂肪肝炎、慢性肾脏病、阿尔茨海默症、甲状腺功能减退、骨质疏松症以及睾酮缺乏症等与胆固醇相关的疾病，指出针对过量胆固醇可能是这些疾病状况的有效治疗策略，患有上述疾病的患者，也要注意控制血清胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白胆固醇的控制。

同时，这一概念也加深了对降胆固醇药物治疗用途的认识，提醒临床医生和研究人员更多地参与这个领域。截至目前，关于这一主题的大部分证据来自流行病学数据或啮齿动物研究，过量胆固醇与所列疾病之间的具体分子机制仍未探明，而且在使用降胆固醇药物治疗的疗效方面，也需要进一步研究。在未来的研究中，进一步丰富并探寻“胆固醇毒性”在全身疾病中的作用，探索高胆固醇与相关疾病发病机制，对更好的指导临床用药有重要意义。

该文章以山东第一医科大学附属省立医院为第一和通讯作者单位，宋勇峰、刘俊君、赵珂为文章共同第一作者，赵家军教授为独立通讯作者。本研究也得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及山东第一医科大学学术提升计划支持。

文章链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00420-4

（大众日报客户端记者 王凯 实习生 贾方婧 报道）

责任编辑： 张西可    

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