济南

山东大学齐鲁医院张澄团队在腹主动脉瘤研究领域取得重要成果

大众日报记者 王凯

2021-07-29 18:23:40 发布来源:大众日报

近日,山东大学齐鲁医院、教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室张澄教授团队,在腹主动脉瘤(AAA)基础研究中历时6年所取得的重要成果,在国际著名杂志《科学》(Science)重要子刊、国际著名期刊——《科学转化医学》(Science Translational Medicine)(中科院1区期刊,最新影响因子17.956)发表,发现瘤(AAA)发病新机制,建立全新接近人类的动物模型,使这类疾病的防治成为可能,受到国际学术界高度关注。

腹主动脉瘤(AAA)发病机制一直未明,从而导致了治疗药物的缺如。建立与人类AAA近似的动物模型,是进行AAA基础研究的前提。目前,美国Daugherty教授发明的血管紧张素II(Ang II)注射模型是最常用的AAA小鼠模型。然而,该模型必须使用高胆固醇血症的小鼠和超高剂量的Ang II,与人类AAA差距较大,由此得出的干预靶点临床试验均以失败告终。

在研究中,山东大学齐鲁医院心内科张澄团队,首次发现促红细胞生成素(EPO)不仅可剂量依赖性地诱导ApoE-/-小鼠发生AAA,同样可诱导野生型小鼠发生AAA,尤其在高剂量EPO组,二者AAA的发生率相似,从而建立了一个与人类AAA更为相似的动物模型。

通过对该模型的病理和发病机制深入研究发现,EPO诱导的AAA中出现了血管新生、炎症浸润、细胞外基质降解、胶原合成减少、平滑肌细胞凋亡和夹层内血栓形成等病理过程,与人类AAA的病理改变极为相似。体外和离体实验表明,EPO通过JAK2/STAT5信号通路诱导内皮细胞的增殖、迁移和小管形成。临床研究发现,AAA患者的血清EPO浓度显著高于健康个体,并与AAA的大小高度相关。

血清EPO在AAA发生和发展中起到了重要作用。该研究成果提示,临床上EPO主要用于治疗慢性肾功能衰竭或恶性肿瘤继发重度贫血的病人,对于需要长期EPO治疗的患者,应定期监测AAA的发生。此外,对生活在高海拔地区或处于慢性缺氧环境的人群,由于血清EPO水平升高,应定期进行AAA的筛查。本研究的科学意义在于:(1)提供了一个全新的与人类AAA相似的动物模型,为此病的基础研究奠定了坚实的基础;(2)发现了EPO通路介导AAA的发病新机制;(3)针对EPO/EPOR相关信号通路的干预,有可能成为防治AAA的重要靶标。

研究背景:

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是一类潜在的致命性大血管疾病,发病率高、死亡率高、检出率低、控制率低的严重大血管疾病,一旦发生破裂,死亡率高达85%-90%。

AAA定义为腹主动脉局部扩张,其直径超过30mm, 虽然有些作者将AAA定义为腹主动脉直径大于正常直径的50%,但由于不同个体的腹主动脉正常值变异较大,临床实践中常采用第一种定义。

AAA主要发生在老年男性,根据西方国家的流行病学调查结果,65岁以上男性AAA的发病率约为4%-7%,女性则为1%-2%。根据国家统计局2015年发布的人口数据,我国65岁以上的人口已占全国总人口的10.1%,为13755万人,如以男女各占50%、AAA男女平均发病率各为5.5%和1.5%计算,我国AAA发病人数高达480万人。鉴于吸烟是AAA最重要的危险因素,而我国是世界第一吸烟大国,实际的发病人数可能更多。

AAA主要累及肾动脉分支以下的腹主动脉,患者通常没有症状,即使医生查体也难以触及扩张的腹主动脉,患者常由于其他临床指征行腹部超声或CT检查时偶然发现,因此早期发现极为困难。然而,AAA常呈进行性膨胀,内径增长速率约为1-6mm/年,且直径越大,扩张速度越快,最大直径与破裂风险之间呈指数曲线关系,尤其是在女性,女性发生破裂时的腹主动脉直径较男性平均小10mm。一旦发生破裂,死亡率高达85%-90%,几乎是不治之症。

如何发现AAA的发病原因和快速膨胀因素并进行有效的抑制,是临床医学界面临的重大难题。尽管在发病机制的研究领域已取得了巨大进展,但目前尚无有效的临床预测因子或药物治疗能降低疾病的发病风险或限制其进展。

β受体阻滞剂、抗生素和抗炎药的随机临床试验以及血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物、抗血小板药和金属蛋白酶抑制剂强力霉素的非随机临床试验均获得了阴性的结果,表明这些药物对于AAA的病程没有影响。

当男性和女性患者的AAA内径分别大于55mm和50mm时,可实施外科矫正术或血管内介入手术,术后存活率超过95%。因此,对于预防AAA破裂,手术矫正和支架介入是唯一有效的方法,但这些操作均有创伤性和并发症。大力研发可抑制AAA发生和发展的新药,已成为AAA研究领域中的当务之急。

促红细胞生成素(EPO)由165个氨基酸和4条分子量为34kd的紧密球状结构的碳水化合物侧链组成,主要由胎儿肝脏及成年人肾脏合成。在慢性缺氧状态下,成人的肾小管间质细胞可产生EPO,EPO通过促进红细胞生成和抑制红细胞祖细胞的凋亡而增加红细胞的数量。此外,EPO亦有保护创伤组织和器官的作用。临床研究显示,接受腹主动脉腔内修复的AAA患者三分之一患有贫血,其血红蛋白水平与AAA的大小呈独立负相关,但机制不明。另有病例报道,一位长期进行血液透析并应用重组人EPO治疗的患者,CT检查发现了AAA。这些临床现象强烈提示EPO和AAA之间可能存在着某种联系,本研究将这些临床观察上升到科学问题并进行了长期和深入的探讨。

(大众日报客户端记者 王凯 通讯员 隋文海 报道)

责任编辑: 张西可     

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