发现神经酰胺膜受体，心梗猝死有新解！山大成果入选2025“中国科学十大进展”

3月25日，国家自然科学基金委员会在2026中关村论坛年会开幕式上发布2025年度“中国科学十大进展”，山东大学孙金鹏教授、于晓教授团队联合北京大学姜长涛教授、孔炜教授、乔杰院士、汪锴研究员等科学家团队，以及中日友好医院郑金刚教授团队、温州医科大学郑明华教授团队等合作完成的“发现神经酰胺受体和菌源调控物及其在心血管与代谢性疾病中的作用”成功入选。

其中，山东大学团队在神经酰胺膜受体的发现上作出关键贡献，终结了学界长达百年来的靶点搜寻史。

神经酰胺是一种早在1884年即从脑组织中分离发现的鞘脂类物质，丰富的结构多样性赋予其不同的生物学功能：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用，应用于多种知名化妆品；然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。

临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。2023年，《Science》科学杂志专题文章更指出，神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值。

然而，一个根本性的科学问题始终悬而未决：神经酰胺是如何“工作”的？

上世纪80年代，科学界发现神经酰胺除作为结构砖块外，还能作为“信使”调控细胞凋亡、分化、衰老等过程。但一个新的信使必然需要“感应器”。

“大家一直怀疑，神经酰胺存在一个‘膜受体’，就像一把钥匙必须插进特定的‘锁’里，才能启动后续的破坏程序。”孙金鹏解释道。但寻找这把“锁”困扰了国际医学界近半个世纪。

孙金鹏教授深耕药理学研究领域多年，以膜受体GPCR 为核心研究方向，在配体-受体识别机制解析、药物靶点精准确证及膜受体靶向药物开发等关键领域取得了一系列系统性原创成果。在基础研究层面，他创新性建立了内源性配体捕获技术与高灵敏多通路GPCR活力检测系统，成功实现对配体-受体间瞬时相互作用及弱结合效应的精准表征。

针对神经酰胺膜受体这一跨世纪难题，山东大学团队聚焦于GPCR型膜受体的发现及其代谢功能等方向展开研究。

由于神经酰胺极易聚集沉淀，难以配制出均一稳定的工作溶液，这严重制约了受体筛选和机制解析，使得其特异性膜受体的鉴定成为领域内长期未解的科学难题。为突破这一瓶颈，山东大学孙金鹏教授、北京大学姜长涛教授和原山东大学博士后林慧研究员（现任北京大学医学部助理教授）以及山东大学博士生吕琳，共同建立了神经酰胺体外稳定溶解体系。他们将神经酰胺粉末溶于特定有机溶剂并加热配制成母液，再通过梯度超声稀释、轻柔旋转混匀至澄清，最终获得均一稳定的神经酰胺工作液。

利用神经酰胺靶向质谱验证其在工作浓度下的稳定性，并结合第二信使及高灵敏G蛋白活力检测系统，成功构建了神经酰胺膜受体筛选平台。借助这一平台，研究团队首次发现识别神经酰胺的作用受体为FPR2和CYSLTR2，并深入揭示了这两种受体介导神经酰胺加重多种心血管与代谢性疾病的具体分子机制。

基于这些新发现的受体，获奖团队和北大焦宁教授、孔炜教授已经开发出相应的拮抗剂，在临床前期阶段的小鼠模型上可有效缓解肾衰竭引起的心血管疾病及心源性猝死，有望在3-4年内得到临床检验。

“这就好比我们终于知道了‘坏分子’是通过哪些‘感应器’来搞破坏的，”孙金鹏向大众新闻记者阐释道，“再进一步观察，我们就能想办法阻断这个破坏的进程。”

与此工作平行，姜长涛教授团队研究系统阐明了神经酰胺是宿主感知肠道菌源酶及其代谢物的关键信使，发现肠道真菌生成的新型次级代谢产物镰刀粪酮A通过抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6调节神经酰胺水平，改善心血管与代谢性疾病。

这些研究不仅破解了神经酰胺发现以来的百年未解之谜，革新了以高胆固醇为中心的治疗框架，并且首次鉴定出神经酰胺的膜受体，开辟了心血管与代谢性疾病药物开发的新途径。同时回答了学术界百年来关于神经酰胺作用靶点的长期探索难题，从分子层面精准揭示了其致病机制。研究结果表明，未来临床可通过检测神经酰胺水平对高危人群进行早期筛查，同时也为药物研发提供了FPR2、CYSLTR2、CerS6等全新潜在靶点。

“神经酰胺在人体内约有340多种，不同的侧链结构对应不同的受体，在不同的生理状态和疾病中发挥着截然不同的功能。”孙金鹏教授介绍，目前，山东大学团队和北京大学团队还发现了多种不同结构神经酰胺的膜受体，相关工作仍在持续推进，相当于打开了一个全新的研究领域。

从破解百年谜题，到开发候选药物，这项创新研究不仅展现出基础科学研究的深远穿透力，也为数以亿计的心血管代谢疾病患者，点燃了从源头防控残余风险的新希望。

（大众新闻记者 刘童 董婉婉 张锡坤 北京报道）