肠道菌群代谢物加重心肌损伤，一个关键干预靶点被“锁定”！

近日，济南微生态生物医学省实验室教授刁宏燕、助理研究员王涛团队在《Cellular & Molecular Biology Letters》期刊在线发表题为“Gut microbiota-derived trimethylamine N-oxide contributes to cardiomyocyte pyroptosis and cardiac injury via the tRF-Glu-ANT1-GSDMD axis”的研究论文。该研究揭示了菌群代谢物激活tRF-Glu-ANT1-GSDMD信号轴的调节机制在细胞炎症性死亡的关键作用，为开发针对菌群靶向治疗策略提供新的视角。济南微生态生物医学省实验室为该论文第一完成单位。

据悉，缺血性心脏疾病是全球发病率和死亡率的主要因素之一，主要表现为不可逆的心肌细胞的功能丧失，并最终发展成为心力衰竭，严重影响患者的生活质量。

既往研究显示，传统的心血管危险因素并不是所有心血管疾病的发病基础，而肠道屏障功能受损将导致细菌移位和全身性炎症从而加重心肌损伤。氧化三甲胺（Trimethylamine N-Oxide，TMAO）是一种磷脂酰胆碱产生的肠道代谢物，其血浆TMAO水平升高与不良心血管疾病预后风险增加独立相关，包括动脉粥样硬化、心力衰竭和血管衰老等。然而，心脏和肠道微生物群的相互作用机制仍有待完全阐明。

研究团队首先建立小鼠心肌梗死模型，并发现高胆碱饮食可通过增加血浆TMAO水平进而破坏肠道屏障，加重心肌细胞焦亡和心肌损伤进展。

tRNA衍生片段（tRF）和tRNA半片段（tiRNA），也称为tsRNA，是一类tRNA衍生的被特异性切割而形成新的调控RNA，其通过多种机制发挥基因表达调控、细胞周期调控、染色质调控和表观遗传修饰等生物学作用。

研究者通过tRF＆tiRNA-seq测序技术，在高胆碱饮食条件下，tsRNAs来源的tRF-1:31-Glu-TTC-2（tRF-Glu）的表达水平最为显著，成为调节心肌细胞焦亡的关键干预靶点。tRF-Glu的缺失显著改善了TMAO诱导的心肌纤维化和心脏功能的恶化。机制上，tRF-Glu 直接与线粒体内膜蛋白ANT1（腺嘌呤核苷酸转位酶1）结合，并通过抑制泛素化来稳定其表达。然而，心肌细胞ANT1的抑制显著阻断TMAO诱导的细胞ROS的生成，恢复细胞膜电位，并阻止mtDNA的泄漏。

肠道代谢物氧化三甲胺通过tRF-Glu调节心肌损伤的机制示意图

研究团队揭示了tRF-Glu 通过抑制ANT1泛素化过程，进而激活GSDMD表达和mtDNA的释放，参与心肌细胞焦亡的调节。这一发现确立了TMAO/tRF-Glu/ANT1信号轴在“肠-心”互作中的关键干预靶点，为心肌损伤的预防和治疗开辟了新的思路。

（大众新闻记者 黄鑫）