浙大科研团队设计出新型小分子药物，有显著镇痛作用

据浙江大学消息，浙大医学院李晓明团队联合药学院教授董晓武和医学院教授张岩团队，经过十多年的研究攻关，在《细胞》期刊上发表题为《新型安全大麻素分子的理性开发》（Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects）的研究论文，设计出具有显著镇痛作用，又削弱其耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物，为镇痛、抗焦虑、抗抑郁药物的研发开辟新路径。

团队过往研究发现，压力和挫折等外界负面刺激会导致大脑内的杏仁核活性异常，而大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常、引起焦虑抑郁的重要原因。外源性大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等情绪调控作用。另外，丘脑CB1可调控疼痛阈值，是大麻中枢镇痛的主要靶点。

也就是说，大麻能够通过上述机理，发挥情绪调节和镇痛的作用，但其相关副作用的发生机制尚待解析。

CB1受体下游存在两条主要信号通路：其中一条路径Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，另一条路径β-arrestin信号与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。细胞水平的功能试验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别激活了Gi/o信号和β-arrestin信号两条通路。这导致大麻既有“疗效”，也有“毒性”。

基于前期对受体构效关系与两条信号通路的深入研究，浙大研究团队利用人工智能辅助，理性设计出能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。这种小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化，而避免治疗中的毒副作用。

在安全性评估中，新型药物实现了突破：连续给药7天未见明显耐受，条件性位置偏好试验也未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。

团队并未止步于此，他们将研究推进至大动物模型，在更复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛/抗抑郁/抗焦虑药物打下了基础。“我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的药物，希望最终能解除患者的痛苦。”李晓明表示。

（光明日报）