齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队揭示胶质母细胞瘤电场治疗抵抗新机制并提出治疗新策略

近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队揭示了胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新机制，并提出了一种克服胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新策略，研究成果以“Wireless Electro-Fenton Overcomes Tumor Electric Field Treatment Resistance”发表于国际材料学顶级期刊《Advanced Materials》（中科院1区Top，五年IF：28.9）。

李刚、薛皓及中国科学院董立乐为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士后李柏延，博士生王青桐、夏慧泽和博士后张钦然为论文共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和第一通讯作者单位。

据了解，肿瘤电场治疗是胶质母细胞瘤治疗史上的重要突破，作为最新被纳入临床指南的新疗法，通过低强度中频交变电场抑制肿瘤细胞分裂，显著延长了患者生存期。然而，治疗后残留的肿瘤细胞极易产生治疗抵抗，最终导致肿瘤复发，但其发生机制及逆转策略目前尚不清楚。 

围绕这一临床难题，研究团队通过构建患者来源的电场治疗类器官及治疗抵抗模型，并结合单细胞及转录组联合测序分析，首次揭示了胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新机制：肿瘤细胞通过代谢重编程，上调抗氧化关键蛋白GPX4、下调促铁死亡蛋白ACSL4，建立起强大的铁死亡逃逸防御体系，规避了电场诱导的氧化损伤，从而导致电场治疗抵抗。

同时，针对这一核心靶点，团队摒弃了传统的外源性给药思路，创新性地将诱发抵抗的电场本身作为无线能量源，研发出富缺陷双钙钛矿纳米材料BFNO；该材料可作为无线电芬顿催化剂，在电场能量作用下促进Fe³⁺/Fe²⁺氧化还原循环，原位催化产生大量羟基自由基，形成活性氧（ROS）风暴，突破肿瘤的抗氧化防御屏障，同步触发溶酶体依赖性铁死亡及GSDME介导的焦亡，有效杀死治疗抵抗的肿瘤细胞，并激活抗肿瘤免疫；进一步联合PD-1免疫检查点抑制剂，还能够逆转T细胞耗竭、重塑免疫抑制微环境，为胶质母细胞瘤电场治疗抵抗提供了全新的解决方案，也为其它实体肿瘤的物理治疗联合免疫治疗提供了普适性思路。

李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、分子标志物鉴定以及精准诊疗新技术研发和临床转化，取得了一系列高水平研究成果，分别发表在Nature Materials、Advanced Materials、Nature Communications、Cancer Communications、Cancer Research等国际著名学术期刊上；上述研究得到了国家自然科学基金、科技部重大专项、山东省重点研发计划和泰山学者攀登计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。

（大众新闻记者 黄鑫 通讯员 薛皓 李柏延 尹璐 崔子昂）