发现肺动脉高压血管重构调控新机制，青大附院心内科与山东大学专家团队产出新成果

近日，青大附院心血管内科王倩倩博士与山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张梅教授团队，以及山东大学基础医学院戴珅教授、刘凤鸣教授团队合作研究成果，在心血管领域顶刊杂志Circulation（IF 41.3）全文发表。该研究得到了青大附院心血管内科廉哲勋教授、李健教授，山东大学张澄教授、张猛教授、张文程教授的指导与支持。

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）是一类以肺血管持续收缩、重构和右心功能衰竭为主要特征的严重心肺血管疾病。尽管近年来肺动脉高压靶向药物不断发展，但对肺血管重构这一病理过程的干预作用仍然有限。因此，寻找驱动肺血管重构的新机制和治疗靶点，是肺动脉高压领域的重要研究方向。

该研究发现，一碳代谢关键酶丝氨酸羟甲基转移酶2（Serine Hydroxymethyltransferase 2，SHMT2）在肺动脉高压患者及多种动物模型肺血管内皮细胞中显著上调。首次阐明SHMT2通过独立于其经典代谢功能的途径，作为BRISC去泛素化复合体的重要组成部分，抑制ras同源物基因家族成员B（ras homolog family member B，RhoB）的K63泛素化及溶酶体降解，从而稳定RhoB蛋白表达。RhoB的积累进一步加重内皮细胞应力纤维形成和屏障功能破坏，导致血管通透性增加并推动肺血管重构发生发展。小分子化合物筛选发现小分子抑制剂Namodenoson可靶向抑制SHMT2 非代谢作用，并在动物模型中显著改善肺动脉高压表型，为肺动脉高压治疗提供了新的潜在干预策略。

此次创新研究成果具有重要的临床意义：（1）深入阐明SHMT2通过调控内皮细胞功能介导PH血管重构的作用及机制，为PH新潜在干预靶点的药物开发提供了重要的理论依据。（2）PH是一种具有“类癌样”特征的血管病变，提示抗癌药物应用于PH防治的潜在可能性。研究进一步明确了Namodenoson对于PH血管重构及疾病进展的干预效果具有重要临床价值，可为研发对心血管疾病及肿瘤具有双重治疗作用的药物提供新思路，尤其对于癌症和心血管疾病的共病管理具有重要意义。

（半岛全媒体记者 毛梓权）